先前，歐盟和美國授予了Alnylam公司的一種用于治療ATTR淀粉樣變性的RNAi藥物Amvuttra（Vutrisiran） 孤兒藥資格。后來，該藥分別于去年6月份與9月份相繼獲得了美國和歐盟的批準。
在美國，該藥獲批用于治療成人遺傳性轉甲狀腺素蛋白介導的(hATTR)淀粉樣變性多發性神經病。
在歐盟，該藥獲批用于治療1期或2期多發性神經病成人患者的hATTR淀粉樣變性。
Alnylam的Onpattro(patisiran)是其第一個獲得許可和批準的用于遺傳性ATTR多發性神經病的RNAi療法。然而，與每三周一次通過靜脈輸注給藥的Onpattro不同，Amvuttra可以降低給藥頻率，并且由于具有高代謝穩定性和增加的效力，每三個月一次皮下給藥。
什么是hATTR淀粉樣變性？
hATTR淀粉樣變性是一種影響多器官和組織的罕見的遺傳性蛋白質錯誤折疊疾病，主要臨床表現為：多發性神經病(周圍神經損傷)和心肌病。
這種疾病的治療選擇非常有限，診斷后中位生存期為4.7年。
該病由甲狀腺素運載蛋白(TTR)基因突變引起，特征為淀粉樣纖維細胞外沉積。正常情況下，TTR是一種同型四聚體，可在血液和腦脊液中轉運甲狀腺素和維生素A。
然而，在hATTR淀粉樣變性中，突變的TTR會損害四聚體的穩定性，從而導致解離為單體。這會導致細胞外區域的TTR淀粉樣纖維發生錯折疊、聚集和沉積，即淀粉樣變性，主要發生在周圍神經系統的神經中。這會導致四肢感覺喪失（周圍神經病變），自主神經系統也會受到影響。
遺傳性ATTR的一些體征和癥狀可能包括腳踝和腿部腫脹；嚴重疲勞和虛弱；呼吸急促，用力極??；由于呼吸急促而無法平躺；手腳麻木、刺痛或疼痛；和手腕疼痛（腕管綜合癥）。
患有心臟型ATTR的個體可能會出現心跳異常（心律失常）、心臟擴大（心臟肥大）或直立性高血壓。這些異?？蓪е逻M行性心力衰竭和死亡。
Vutrisiran的作用機制
Amvuttra是一種RNAi療法，旨在肝臟中靶向并沉默突變體和野生型轉甲狀腺素蛋白(TTR)信使RNA(mRNA)，從而阻止TTR蛋白的產生。
Alnylam使用其專有的增強穩定化學（ESC）-GalNAc偶聯物遞送平臺將其設計為具有更高的效力和高代謝穩定性，在給藥方面允許每三個月注射一次。
Vutrisiran用于多發性神經病
HELIOS-A(NCT03759379)是一項全球性的3期非盲研究，旨在評估Amvuttra對hATTR淀粉樣變患者的療效和安全性。FDA的批準基于該研究的9個月積極數據，而歐盟基于19個月的積極數據。
Amvuttra與Patisiran和來自APOLLO研究(NCT01960348)的外部安慰劑進行了比較。主要終點是從初始測量改良神經病變損傷評分(mNIS)+7，這是一項量化肌無力、肌肉牽拉反射、感覺喪失和自主神經損傷的評估。
關鍵結果顯示，與外部安慰劑相比，Amvuttra在第9和第18個月顯著改善了50%以上患者的mNIS+7評分。簡單來說，即顯著改善了多發性神經病的體征和癥狀，超過50%的患者實現其疾病表現停止或逆轉。此外，血清TTR水平迅速且持續下降。
與Patisiran每三周一次相比，Amvuttra具有每季度一次皮下注射的優勢?；颊呖梢栽谥委熀?個月內開始看到益處。
安全性方面，在為期18個月的研究后，最常見的不良反應是關節僵硬以及手臂和腿部疼痛。
Vutrisiran對ATTR淀粉樣變心肌病具有潛在作用
除了遺傳性ATTR外，這種疾病還有一種非遺傳形式，主要為心肌病。據估計，受ATTR心肌病影響的人比遺傳性ATTR病患者多。
Alnylam目前正在進行HELIOS-B研究，以評估Amvuttra是否適用于ATTR心肌病，并預計在2024年獲得患者生存期數據。
與此同時，該公司針對Onpattro在該心臟病適應癥中的III期APOLLO-B試驗也備受關注?；谠撗芯糠e極數據，該公司已向FDA提交Onpattro用于治療ATTR淀粉樣變心肌病的補充新藥申請。Alnylam公司于東部時間2023年2月21日宣布美國食品藥品監督管理局(FDA)已接受patisiran的補充新藥申請(sNDA)，用于治療甲狀腺素運載蛋白介導的(ATTR)淀粉樣變性心肌病。
除了這兩種藥物外，輝瑞公司也有兩種獲批的ATTR心肌病療法：Vyndaqel(tafamidis meglumine)和Vyndamax(tafamidis)。因此，在ATTR心肌病領域，Alynylm將與輝瑞展開正面較量。
參考來源：
[1]‘Alnylam Announces FDA Approval of AMVUTTRA™ (vutrisiran), an RNAi Therapeutic for the Treatment of the Polyneuropathy of Hereditary Transthyretin-Mediated Amyloidosis in Adults’，新聞發布。Alnylam Pharmaceuticals, Inc.；2022年6月13日發布。
[2]‘Alnylam Receives Approval in Europe for AMVUTTRA® (vutrisiran) for the Treatment of Hereditary Transthyretin-mediated (hATTR) Amyloidosis in Adult Patients with Stage 1 or Stage 2 Polyneuropathy’，新聞發布。Alnylam Pharmaceuticals, Inc.；2022年9月20日發布。
注：以上資訊整理自網絡，旨在幫助患者了解國際新藥動態，不作任何用藥依據，具體用藥指引請咨詢主治醫師。
